门诊经常遇到的以头痛为主诉的患者。当影像学检查发现有垂体病变时,判断该病变和头痛是否相关对于指导治疗至关重要。文献报道,约37%-70%的垂体病变患者有头痛症状,目前关于头痛与垂体病变的相关性研究的报道少见。无功能垂体腺瘤(NFPA)约占全部垂体腺瘤的三分之一,多以视力视野障碍发现,常主诉头痛。其头痛多认为和肿瘤生长或卒中,导致硬脑膜张力过高相关,也有研究认为,与肿瘤大小、视交叉压迫和海绵窦侵袭程度相关,但仍有争议。北京天坛医院神经外科的Bin Yu等【Ref: Yu B,et al.Cephalalgia.2017 Apr; 37(4): 348-355. doi: 10.1177/0333102416648347. Epub 2016 May 6.】回顾性分析了53例经蝶术前确诊伴有头痛主诉的无功能垂体腺瘤,除外6例术后头痛无缓解病例,余47例确定为NFPA相关性头痛患者(患病率为48.5%)。该文章总结了NFPA相关性头痛的特征,包括:一、头痛类型:偏头痛(87.2%),针刺样头痛(6.4%),丛集性头痛(4.3%),和短暂持续的单侧神经痛发作(2.1%)。二、头痛严重程度:轻度头痛(29.8%),中度头痛(53.2%),严重头痛(17.0%)。三、头痛时间:2周至60个月(中位数10个月);其中3个月以上占68.1%。四、术后随访3个月,完全缓解(19/53例),部分缓解(28/53例),无缓解(6/53例)。文章分析头痛相关因素,认为具有原发性头痛家族史以及肿瘤侵袭海绵窦的相关性分级(Knosp评分)较高的患者,出现NFPA相关性头痛的可能性较大,同时指出,头痛侧与海绵窦受侵袭侧显著相关。另一方面,该文章认为头痛和年龄、性别、视力障碍、视交叉压迫、肿瘤大小等无显著相关。关于有头痛主诉的垂体瘤患者,术后能否缓解头痛,美国哈佛医学院布里格姆与妇女医院的Paul Rizzoli等【Ref: Rizzoli P, et al. Neurosurgery. 2016 Mar;78(3):316-23. doi: 10.1227/NEU.0000000000001067.】专门对此进行了研究。该文章总结了作者所在医院于2011年1月至2012年6月期间的134例垂体病变患者,其中由同一术者经鼻蝶窦手术治疗的51例。患者分别在入院时、术后每3个月随访时完成两份头痛问卷调查。该研究将头痛的严重程度量表定为11个等级:0分无痛,10分最痛。头痛的持续时间分为<1年、1-5年、6-10年、>10年和一生。典型头痛的持续时间分为<1h、1-4h、4-12h、13-24h和>24h。平均每月头痛的频率分为1-5次、6-10次、11-15次和>15次。典型的头痛程度依次分为:可以正常生活和工作;轻度影响生活和工作;中度影响生活和工作,但能完成日常活动;卧床,不能工作;需要医生甚至急诊处理。结果显示,以头痛为主诉而进行手术者仅占5%。但在因其它原因(如内分泌症状、视力视野障碍、其它神经系统疾病)为主诉而进行手术的患者中,大部可追问有头痛病史,其中39%患者头痛每月1-5次,28%头痛每月>15次。反复发作的头痛严重程度按量表评分为5.9分,其中最严重的评分平均值为7.8。41%患者称头痛时活动能力受中度和重度影响;其余为轻度或无影响。其中大部为偏头痛(82%),可为跳痛、打击痛、压痛或带状痛。头痛持续时间大多(80%)不到12小时。在51例接受经蝶手术治疗的患者中,术后均未出现新发的头痛或头痛加重。26例术前有头痛主诉的患者中,术后头痛消失(35%),头痛缓解(46%),而在术后3个月调查时,大部分患者头痛症状消失和缓解(81%)。结合以上两篇文章的研究结果,垂体病变的患者中,有原发性头痛家族史、既往有头痛病史、以及垂体腺瘤侵袭海绵窦的患者,多以头痛为主诉,且头痛常常影响生活和工作活动能力。其中,NFPA相关性头痛的患病率相对较高,且多表现为偏头痛。如病变适合经鼻蝶窦手术治疗,术后大多数患者头痛症状可治愈或缓解,且手术引起新发头痛或加重头痛的比例极低。
经鼻蝶窦术后并发症中,迟发性症状性低钠血症(delayed symptomatic hyponatremia,DSH)的发生率不高,一旦发生,常使临床医生措手不及;临床表现为低钠血症的典型症状,如恶心、呕吐和头晕,严重者可致癫痫发作甚至危及生命。目前发病机制不清,大多认为可能与术中刺激垂体后叶导致抗利尿激素过度释放相关。我院垂体瘤临床路径规定术后8-9天出院,可能及时发现并治疗发生DSH的患者,预防和及时治疗可改善患者预后,降低医疗费用。分析DSH的相关危险因素,可帮助临床医生理解并及时防治DSH的发生发展。美国布莱根妇女医院的David J.Cote等对引发DSH的相关危险因素进行系统回顾分析,文章【Ref: Cote DJ,et al.World Neurosurg. 2016 Apr; 88: 1-6. doi: 10. 1016/j. wneu. 2016. 01. 022. Epub 2016 Jan 22.】发表在2016年4月的《World Neurosurgery》。文章使用关键词在数据库中检索2015年9月份之前的相关论文。纳入标准:①显微镜或内镜下经鼻蝶入路切除垂体瘤的成人患者;②病例数至少10例以上;③术后3天出现血钠<135mmol/L,并伴有相关症状。符合纳入标准的研究10项,共2947例患者。其中,女性60.18%;垂体大腺瘤58.84%。DSH发生率在3.6%-19.8%之间;术后第4天开始血钠降低,术后7天达到低谷,平均血钠水平为122mmol/L。使用显微镜和使用内镜手术组间,DSH发生率无显著差异。库欣病、术后血钠降低幅度≥10mmol/L以及年龄>50岁患者发生DSH风险明显增高。对血钠下降者应及时补钠。肿瘤类型、大小与迟发性低钠血症的发生无明显相关。有2项研究指出女性患者更容易出现DSH。综上,这篇文章指出,年龄大于50岁、女性、血钠下降速度大于等于10mmol/L和库欣病是发生DSH的危险因素。结合我们在临床中发生的DSH病例(尚未系统归纳总结),多发生在30-50岁之间,这点与该篇文章略有出入。此外,我们的病例中,Rathkes囊肿患者似乎更多见,考虑可能与术中囊液对垂体后叶的化学性刺激相关。另外,术后三天开始,直至出院,对离子的检测,有助于及时发现和治疗DSH。
已知可引起库欣病的因素包括肾上腺因素、垂体因素、异位ACTH增多症因素及医源性因素等,尽管如此,仍有部分无法查明原因。针对病因不明的皮质醇增多症,尤其是高ACTH水平的患者,可采取经鼻蝶手术探查和切除部分垂体。在术中探查通常可发现异常肿瘤组织,可判断为ACTH微腺瘤;但对于未发现肿瘤组织的情况下,因目前尚缺乏相关的指导性意见,通常需要由术者术中决定切除方式以及后续方案。美国科罗拉多大学丹佛医学院神经外科的Steven B.Carr等总结了该医疗中心对经鼻蝶入路探查阴性的库欣病患者,切除2/3垂体后的病理学结果、生化指标变化和并发症发生情况,文章【Ref: Carr SB,et al.J Neurosurg.2017 Dec 8:1-8. doi: 10.3171/2017.5.JNS162901. [Epub ahead of print]】发表于2017年12月的《J Neurosurg》在线。文章回顾了1989年至2011年间共161例由同一术者主刀的库欣病患者,其中22例(13.6%)经鼻蝶入路探查未发现腺瘤,随即切除2/3垂体。研究者对该22例患者的手术治疗结果和术后生化指标的变化情况进行评估。数据分析发现,这22例患者中,有6例(27.3%)术后病理学检查发现为ACTH型腺瘤;余16例(72.7%)术后病理学检查未发现腺瘤,其中3例可疑ACTH细胞增生。随访14-315个月,平均98.9个月。在末次随访时,18例(81.8%)库欣病生化指标已正常,4例(18%)皮质醇水平仍高于5μg/dl。术后病理学检查发现ACTH型腺瘤的患者,生化指标达到正常者占100%。术后病理学检查未见腺瘤的患者中,12例(75%)生化指标达到正常;4例未达到正常(1例肿瘤侵袭海绵窦,2例为肺部肿瘤分泌ACTH,1例原因未明)。关于术后并发症:2例术后脑脊液漏,保守治疗后好转;2例出现新增垂体激素轴功能减退,1例给予甲状腺素替代疗法,1例甲状腺素和睾酮替代治疗。总体术后并发症发生率很低。文章认为,切除2/3垂体后患者的早期生化指标达到正常的比例较高,且并发症较低,可建议作为手术探查阴性的库欣病治疗策略。关于库欣病的诊断和治疗,文献提示,即使经验丰富的医疗机构也至少有10%-15%的库欣病无法在术中探查到垂体腺瘤。因此,该文章提出的对于库欣病患者在经鼻蝶窦手术探查阴性时可切除2/3垂体可供术者参考。同时,笔者认为,岩下窦采血检测ACTH水平,可帮助术者判断着重切除左侧或右侧垂体。
垂体腺瘤是常见的中枢神经系统原发性肿瘤,发现率约为16.7%,其中至少三分之一因内分泌紊乱或占位症状而就诊。许多垂体腺瘤患者可能因症状不明显而长时间拒绝治疗,导致肿瘤巨大,治疗困难。虽然中国垂体瘤协作组近年来编写了《中国垂体腺瘤治疗指南》供临床医生参考,但在许多单位,确定需要早期手术或择期手术,通常由收治医师按个人经验或其医疗单位的方案决定。学习、推广《指南》,并不断将其完善仍然是神经外科医生的义务。HasanA. Zaidi等(美国哈佛医学院布里奇姆妇女医院神经外科)在2017年5月的《Neurosurgery》在线上,发表了一项关于垂体腺瘤的风险分层管理的研究【Ref: Zaidi HA,et al.Neurosurgery.2017 Oct 1;81(4):659-664. doi: 10.1093/neuros/nyx073.Epub 2017 May 24.】,其手术分组方式和研究结果值得我们参考。文章回顾性分析了2008年4月至2014年10月在该医院行经鼻蝶手术治疗的554例垂体腺瘤患者资料,排除82例病理学证实为如Rathkes囊肿、颅咽管瘤或脑膜瘤等非垂体腺瘤。余472例,按照已实施手术的急缓程度,将手术患者分成A~D四组。A组(32例)为紧急手术组,需要紧急手术,包括进行性视力下降至失明、垂体卒中和相关神经功能缺损;B组(142例)为迅速手术组,就诊后在1~2周内手术,包括严重头痛,压迫视交叉致视力障碍、海绵窦综合征以及怀疑垂体转移癌;C组(147例)为尽快手术组,就诊后在3个月内手术,包括活动性肢端肥大症、库兴氏病和无功能性巨大腺瘤压迫视交叉;D组(151例)为择期手术组,包括轻度头痛、垂体前叶功能障碍等。A组(紧急手术组)患者术后,视力改善占76%~86%,视野改善占76%~89%。B组(迅速手术组)患者的37%~70%有头痛症状。其中每月严重头痛发作超过15次的慢性头痛占28%~53%。当头痛进展或出现功能障碍,表示肿瘤生长迅速或垂体卒中可能,应及时手术。手术后多数患者头痛缓解。C组(尽快手术组)患者多为无功能性垂体腺瘤,80%患者肿瘤可以完全切除,83%症状长期缓解。经验丰富的神经外科医生经鼻蝶入路进行垂体微腺瘤的初次切除率>85%,大型垂体腺瘤的初次切除率为40%~50%;5年肿瘤复发率在2%~8%之间。D组(择期手术组)风险最低,患者主要症状是轻度头痛或垂体前叶功能障碍,如性腺功能减退、不孕不育,或肿瘤为偶然发现、或为无症状性垂体大腺瘤并未引起占位效应;影像学检查发现肿瘤临近视交叉或海绵窦。其中,泌乳素腺瘤约占所有垂体腺瘤的40%。自20世纪70年代起,多巴胺激动剂用于泌乳素腺瘤的治疗,成功率为80%~90%。文章建议将该垂体腺瘤的风险分层作为一个平台,提供神经外科同道参考,选择手术时机,使风险高的患者及早获得合理治疗。该文章将垂体瘤的手术时机分为紧急手术、迅速手术、尽快手术和择期手术的四级方式,比我们通常观念中的急诊手术、限期手术和择期手术的三级分级更为精细一些,或许更能反映出手术时机对垂体瘤患者预后的影响。结合四级分级的时限约定和我们三级分级的称呼,可考虑将四级分级分别称为急诊手术、亚急诊手术(1-2周内)、限期手术(3个月内)和择期手术。